ENSAYO CLINICO ALEATORIO DE SEMILLAS DE PLANTAGO OVATA (FIBRA DIETARIA) COMPARADAS CON LA MESALAMINA EN EL MANTENIMIENTO DE LA REMISION EN LA COLITIS ULCEROSA

Fernández-Bañares, J. Hinojosa, J.L Sánchez-Lombraña, E. Navarro, J.F. Martínez- Salmerón, A.García-Pugés, F.González-Huix, J. Riera, V. González Lara, F. Domínguez-Abascal, J.J. Giné, J. Moles, F. Gomollón, M.A. Gassull , del grupo español para el estudio de la enfermedad de Crohn y de la Colitis Ulcerosa (GETECCU).

Objetivo:
Los enemas de butirato pueden ser eficaces en el tratamiento de la colitis ulcerosa distal activa. Puesto que la fermentación colónica de las semillas de Plantago Ovata (fibra dietaria) produce butirato, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de las semillas de Plantago Ovata comparadas con la mesalamina en el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa.

Métodos:
Se realizó un ensayo clínico aleatorio, multi-centro, de grupos paralelos y de etiqueta abierta. Un total de 105 pacientes con colitis ulcerosa que estaban en remisión fueron distribuidos de forma aleatoria en grupos para recibir tratamiento oral con semillas de Plantago Ovata (10 g), mesalamina (500 mg) y semillas de Plantago Ovata más mesalamina en las mismas dosis.

El resultado de eficacia primaria fué el mantenimiento de la remisión durante 12 meses.


Resultados:
De los 105 pacientes, 102 fueron incluidos en el análisis final. Tras 12 meses, la tasa de fallo en el tratamiento fue del 40% (14 de 35 pacientes) en el grupo de semillas de Plantago Ovata, del 35% (13 de 37) en el grupo de la mesalamina, y del 30% (9 de 30) en el grupo de mesalamina más Plantago Ovata. La probabilidad de remisión continuada fué similar (test de Mantel-Cox, p=0,67). Los efectos de la terapia permanecieron invariables tras ajustar las variables con un potencial de confusión con un análisis de supervivencia de riesgos proporcional de Cox. Tres pacientes fueron retirados del estudio debido al desarrollo de acontecimientos adversos consistentes en estreñimiento y/o flatulencia (Grupo de la semilla de Plantago Ovata=1, grupo de la mesalamina más semillas de Plantago Ovata=2). Se observó un aumento significativo en los niveles de butirato fecal (p=0,018) tras la administración de semillas de Plantago Ovata.

Conclusiones:
Las semillas de Plantago Ovata (fibra dietaria) podrían ser tan eficaces como la mesalamina para mantener la remisión en la colitis ulcerosa. (Am J Gastroenterol 1999;94;427-433. Ă 1999 by Am. Coll. of Gastroenterology)


INTRODUCCION
Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), principalmente el acetato, propinato y butirato, se producen mediante la fermentación bacterial anaeróbica de carbohidratos dietarios no digeridos y polisacáridos de fibra, y son los principales aniones orgánicos luminales en el colon humano. Roediger identificó el n-butirato luminal como el combustible respiratorio preferido del colonocito, representando el 80% de las necesidades del epitelio colónico.

Se ha sugerido que una oxidación-$ del butirato luminal a CO2 y quetonas, que da lugar a una deficiencia de energía dentro de las células epiteliales colónicas, podría contribuir a la patogénesis de la colitis ulcerosa. En este sentido, se ha mostrado que la infusión rectal de un inhibidor de la oxidación-$ en ratas produce una colitis aguda con lesiones en la mucosa similares a las que se encuentran en la colitis ulcerosa en el hombre. Por otro lado, se producen concentraciones fecales disminuidas de SCFA en pacientes con colitis ulcerosa y en el modelo del "Tamarin de parte superior de algodón" de colitis idiopática se ha vinculado en paralelo con la gravedad de la enfermedad y el desarrollo de otra forma de colitis, colitis de diversión, la ausencia luminal de SCFA.

En vista de estos datos, es importante el reciente trabajo experimental que muestra que el butirato inhibe tanto la producción de algunas citoquinas como la activación del factor de transcripción NFkB. Estos efectos representan la primera demostración de un efecto anti-inflamatorio real del butirato.

Se ha mostrado que el tratamiento de la colitis de diversión con enemas de SCFA ha llevado a una mejora en la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento de la colitis ulcerosa con enemas de SCFA (o solamente con enemas de butirato) ha arrojado resultados contradictorios; mientras que los informes iniciales eran todos favorables, los resultados de las pruebas más recientes han sido decepcionantes.
Un escaso cumplimiento de los protocolos, especialmente debido a la incapacidad para retener los enemas y el desagradable olor del butirato pueden ser factores importantes, puesto que un tiempo elevado de contacto entre la mucosa y los SCFA parece ser un determinante importante de la eficacia. Del mismo modo, el pequeño tamaño de la muestra, la administración de dosis más bajas de las habituales de butirato, y la inclusión de pacientes con un tipo refractorio particular de la colitis distal pueden haber contribuido a los resultados negativos. Por otro lado, según nuestro conocimiento, no se ha efectuado una investigación controlada de la administración oral de un substrato de SCFA (p.ej, fibra dietaria fermentable) en pacientes con colitis ulcerosa. Teóricamente, la ingestión de una fibra muy fermentable y degradable en una relación intermedia para asegurar suficiente producción de butirato a lo largo de todo el colon podría ser beneficiosa para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

El estudio al que aquí se hace referencia busca evaluar la eficacia y la seguridad de la fibra dietaria fermentable (semillas de Plantago ovata) en oposición a la mesalamina para mantener la remisión en pacientes con colitis ulcerosa inactiva. La semilla de Plantago es la semilla del Plantago Ovata (Plantaginaceae) madura, seca y limpia. Estas semillas también se denominan semillas de Ispaghula. Sin embargo la cáscara de Ispaghula (también conocida como cáscara de Psyllium) consiste únicamente de la epidermis y de las capas adyacentes extraídas de las semillas maduras secas de Plantago ovata.

Previamente se había encontrado que la semilla de Plantago ovata se degradaba en las heces a una tasa intermedia (más lentamente que la pectina, por ejemplo) para producir cantidades bastante grandes de butirato y acetato. Adicionalmente, la administración a largo plazo de este tipo de fibra a pacientes con cáncer de colon previo estaba asociado a una producción aumentada de SCFA en las heces, y a unas mayores concentraciones fecales de butirato y acetato.


MATERIALES Y METODOS:
Se realizó una prueba controlada, aleatoria, abierta en 11 centros médicos entre enero de 1993 y mayo de 1996. El protocolo fue aprobado los comités de ética e investigación de cada centro y por el ministerio español de salud. Todos los pacientes dieron consentimiento por escrito para participar en el estudio tras ser informados.

Selección de los pacientes:
Se seleccionó un total de 105 pacientes con colitis ulcerosa en remisión durante o más de 3 meses. Se diagnosticó la colitis ulcerosa según los criterios radiológicos, histológicos, endoscópicos, y clínicos estándar, y se definió la remisión como la ausencia tanto de síntomas clínicos de la enfermedad activa (índice de actividad < 7) como de signos de inflamación activa mediante sigmodoscopia (o muscosa normal o únicamente mucosa rosada de colitis quiescente sin vasos sanguíneos visibles).
Todos los pacientes tenían una edad de 18-70 años, con una extensión máxima de la enfermedad determinada por endoscopia $ 20cm, y habían estado tomando previamente mesalamina como terapia de mantenimiento. Aquellos que habían recibido en el mes anterior al ensayo esteroides rectales u orales, ácido 5-aminosalicílico, u otros medicamentos que tienen un efecto sobre la actividad de la colitis fueron excluidos.
Otros criterios de exclusión fueron los siguientes: falta de consentimiento, paciente que no coopera o en el que no se puede confiar; enfermedad hepática o renal significativa; alergia a la aspirina, otros salicilatos o mesalamina; ingestión crónica de Anti-inflamatorios no esteroideos; y para las mujeres embarazo, la no utilización de métodos adecuados de contracepción, o la lactancia.


Evaluación en el inicio, y aleatorización
Inicialmente, se obtuvo un historial médico estandarizado y un examen físico. Este incluía una descripción detallada del desarrollo del diagnóstico inicial, la máxima extensión detectada mediante endoscopia o enema de bario, el número de períodos de actividad en los últimos dos años, y la terapia recibida durante el último período de actividad. La máxima extensión fue clasificada como lateral izquierda (hasta el ángulo esplénico) o total/subtotal. Inicialmente se efectuó una sigmodoscopia en todos los pacientes para asegurar que existía una remisión tal como se definió arriba.

El estudio siguió un diseño de grupos paralelos, aleatorizados. La secuencia de asignación se generó mediante ordenador, y la aleatorización estaba gobernada por un código mantenido centralmente para asegurar una asignación igual y aleatoria en cada centro. Para asegurar la aleatorización ciega, la medicación estaba codificada mediante números consecutivos en sobres sellados para ser abiertos solamente tras la entrada en el ensayo del paciente, y se administró únicamente en las farmacias de los hospitales.
Como se mencionó previamente, el diseño de la prueba era de etiqueta abierta, es decir, los participantes en el estudio y sus asesores conocían la medicación que estaban recibiendo.

Protocolo
Cada paciente fue asignado de forma aleatoria a uno de tres grupos recibiendo: 1) 20g diarios de semillas de Plantago Ovata (PO) (Cenat; Madaus-Cerafarm, Barcelona, España) (bolsitas de 10 g); 2) 1,5 g diarios de mesalamina (Claversal; Smith-Kline & French, Madrid, España) (comprimidos de 500 mg); y 3) PO más mesalamina en las mismas dosis descritas anteriormente. La preparación de semillas contenía el 65% de grano, 2% de cáscara y 18% de sacarosa (% en peso), y se formulaba como gránulos marrones (diámetro de 1-2 mm). Se recomendó tragarlas sin masticarlas con la ayuda de agua del grifo (300 ml). La dosis de mesalamina administrada era la dosis habitual utilizada para mantener la remisión en pacientes con colitis ulcerosa.

Los pacientes fueron evaluados clínicamente en la consulta exterior al menos cada 3 meses y hasta cumplirse 12 meses y se les indicó que acudieran inmediatamente si aparecían los síntomas de un brote. Las variables hematológicas (recuento sanguíneo completo, velocidad de sedimentación), las variables bioquímicas rutinarias (Technicon SMA-21) se midieron al inicio y en cada visita de seguimiento. Adicionalmente, se analizó una muestra de orina para detectar sangre y proteínas en cada visita.
Los pacientes mantuvieron un diario de síntomas en el que anotaban la frecuencia de heces, el sangrado, los posibles efectos secundarios , la ingestión de la medicación del ensayo y otros medicamentos, y otros síntomas que se creyeran relevantes. En cada visita a la consulta exterior, se anotaban tanto el número de visitas al baño como las posibles reacciones adversas y se comprobaban con el diario de los síntomas. Se anotaban los síntomas vitales y se llevaba a cabo un examen abdominal. Se evaluaba la actividad clínica con un cuestionario estándar y un examen. Asimismo se realizaba una sigmodoscopia para asegurar macroscópicamente que la enfermedad estaba inactiva tal como se definió anteriormente. Para confirmar el cumplimiento de la medicación, se les solicitaba a los pacientes que devolvieran los medicamentos no utilizados, y se contaban los comprimidos y/o bolsitas. Si los síntomas sugerían que se estaba produciendo una recaída, se llevaba a cabo una sigmodoscopia para verificarlo.

Los puntos de salida del estudio predefinidos eran o la terminación del protocolo sin recaída tras 12 meses, o el fracaso de la medicación del ensayo para mantener la remisión.
El fracaso de la terapia se producía cuando tenía lugar una recaída en la colitis activa o aparecía cualquier efecto secundario sospechoso de estar causado por la medicación del ensayo. Aquellos con enfermedades concurrentes no relacionadas con la medicación del ensayo pero que impedían la continuación del protocolo, y aquellos que no estaban dispuestos a adherirse al estudio tras la primera visita de seguimiento fueron eliminados del estudio en el momento de la violación del protocolo. El punto final primario de eficacia fue la recaída, definida como un aumento en la actividad intestinal con sangre o moco (índice de actividad $7 puntos), y la evidencia de enfermedad activa en la sigmodoscopia. El tiempo en remisión desde el comienzo del tratamiento se consideró un punto final secundario.


Análisis de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA)
Se tomaron muestras de heces frescas directamente del recto de 10 pacientes, durante una rectoscopia sin preparación previa, tanto al comienzo del ensayo como tras tres meses tomando PO. Las muestras se pusieron inmediatamente bajo una atmósfera de nitrógeno (condiciones anaeróbicas) en tubos de vidrio sellados herméticamente, y se congelaron a - 80 °C hasta el momento del análisis. Se realizaron unas suspensiones con las muestras (del 10% de peso en volumen) en agua destilada, las cuales fueron posteriormente centrifugadas (27.000 g, 10 min) para extraer materia en partículas y bacterias. Luego se analizaron los SCFA mediante cromatografía de gases utilizando procedimientos previamente descritos. Todos los análisis se llevaron a cabo en el consejo de investigación médica del centro de nutrición clínica de Dunn, Cambridge, Gran Bretaña.


Análisis estadístico
Antes del estudio se asumió una tasa de recaída del 40% tras 12 meses en el grupo de la mesalamina y que se necesitaba un tamaño de grupo de 34 pacientes por grupo para detectar un 30% de reducción mediante la PO con una potencia de 0.8 y una tasa de abandono del 5%, utilizando un test de dos caras con nivel de relevancia del 5%. Todos los resultados se expresaron como media +/- SEM o como proporciones a menos que se indicara de otro modo. Las diferencias en la línea de base se analizaron mediante estadísticas i2 , mediante el análisis de un camino de la varianza de variables para valores no paramétricos de Kruskal-Wallis, y por el análisis de un camino de la varianza para parámetros distribuidos normalmente. La igualdad de varianzas se evaluó mediante el test de Levene. Las estimaciones producto-límite de Kaplan-Meier para la función de supervivencia del tiempo de recaída en los grupos de tratamiento se construyeron y se compararon tanto mediante las estadísticas de Mantel-box como por la estadísticas de Breslow. Estas son no paramétricas, de rango lineal diferentes en el hecho de que el test de Mantel-cox (también llamado test de rango largo) da igual peso a todas las observaciones, mientras que las estadísticas de Breslow dan mayor peso a las primeras observaciones. Se efectuó el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox que utiliza el test de Wald para la relevancia con el fin de investigar los efectos del tratamiento al mismo tiempo que se ajustan las características de los pacientes de la línea de base. Todos los análisis se efectuaron mediante la regla de "intención de tratamiento".Se utilizó el test de rangos-señalados, pares-asociados de Wilcoxon para examinar las diferencias en la concentración fecal de SCFA antes y después de la administración de fibra dietaria. Todas las estadísticas se realizaron empleando el paquete de software de procesamiento estadístico de datos biomédicos, BMDP-PC90 (BMDP, software estadístico, Los Angeles, CA).




        Fig.1 - Seguimiento de las pruebas por los pacientes



                                                 
                             PACIENTES ESTUDIADOS
                                  n=105          


        Recibieron              Recibieron              Recibieron
        MESALAMINE              Plantago Ovata          Plantago Ovata +
        Se eligieron (n=37)     Se eligieron(n=35)      Mesalamine
        No recibieron (n=1)*    No recibieron (n=1)*    Se eligieron (n=30)
                                                        No recibieron (n=1)*
           |                        |                         |
        Siguieron (n=37)       Siguieron (n=35)         Siguieron (n=30)

           |                        |                         |

        Se retiraron (n=15)     Se retiraron (n=16)     Se retiraron (n=10)
        Intervencion            Intervencion            Intervencion
        Inefectivos(n=13)       Inefectivos(n=13)       Inefectivos(n=7)
        Pierden seguimiento     Pierden seguimiento     Pierden seguimiento
             (n=2)                   (n=0)                   (n=0)
        Circ. Adversas (n=0)    Circ. Adversas (n=1)    Circ. Adversas (n=2)
        Enfermedades Concur-    Enfermedades Concur-    Enfermedades Concur-
        rentes (n=0)            rentes (n=1)            rentes (n=1)
        Otros (n=0)             Otros (n=1)*            Otros (n=0)

           |                        |                         |

        Completaron (n=22)      Completaron (n=19)      Completaron (n=20)
                                                               

                      * Cambiaron su disposición a participar
                      * Inclusión erronea
                      * Pararon prueba por malentendidos





RESULTADOS

Pacientes
De los 105 pacientes que entraron en el ensayo y fueron aleatorizados, uno fue excluido del análisis debido a una inclusión inapropiada, y dos porque cambiaron su decisión de participar en el ensayo y asistieron a la primera cita tras la visita inicial. Por lo tanto, fueron objeto del estudio 102 pacientes; 35 recibieron PO, 37 mesalamina, y 30 PO más mesalamina (Fig 1). Las principales características clínicas de la línea base de los tres grupos de tratamiento se enumeran en la tabla 1.

Los grupos de tratamiento estaban bien equiparados según parámetros demográficos, duración de la enfermedad, tiempo en remisión antes de la entrada en el ensayo y tratamiento del último brote. Había, sin embargo, una tendencia estadística no significativa entre los pacientes del grupo de PO a haber tenido un bajo número de recaídas en los dos años previos (p= 0,10).
Adicionalmente había más pacientes con colitis del lado izquierdo en el grupo de PO que en los otros dos grupos (p = 0.021). El cumplimiento con la medicación era significativamente bueno en los tres grupos de tratamiento, con una media de 95%, 98%, y 95% para los grupos de PO, mesalamina y PO más mesalamina, respectivamente.
En ningún caso la falta de cumplimiento de los pacientes superó el 20% de las dosis prescritas.

TABLA 1 - Características Clínicas principales
de los tres grupos de tratamiento en Baseline
  Plantago Ovata Mesalamine Plantago O.+Mesalamine
n 35 37 30
Edad (años) 46.0+/-2.5 43.7+/-2.6 39.7+/-2.9
Sexo M/F 16/19 24/13 15/15
Duración de la
Enfermedad (años)
5.1+/-0.9 7.2+/-1.3 5.2+/-1
Tiempo de remisión
meses
17.0+/-3.4 13.0+/-3.7 12.0+/-3.2
Sin recaidas en los 2 años
precedentes
0.60+/-0.12 1.0+/-0.15 1.03+/-0.21
Extensión máxima
del lado izquierdo
30 22 18
Subtotal/Total 4 14 11
Última crisis tratada
con esteroides
11 10 14
Última crisis tratada
con salicilatos
30 31 26
Última crisis tratada con
esteroides sistémicos
11 10 14
Valores dados como +/- SEM


Respuesta al tratamiento
Cuatro pacientes abandonaron el seguimiento entre el tercer y el decimosegundo mes debido a razones no relacionadas con la terapia del ensayo (dos debido a enfermedades concurrentes graves y dos por motivos personales), y otro dejó el tratamiento del ensayo a los nueve meses debido a un malentendido. Los datos de estos pacientes fueron eliminados en el momento de la violación del protocolo.

Tras la finalización del estudio, la recaída se produjo en 23 de los 35 pacientes del grupo de PO (37,1%; límites de confianza del 95%,21,5-55,1%), en 13 de los 37 pacientes del grupo de mesalamina (35,1%; límites de confianza del 96%, 20,2-52,5%), y en siete de los 30 pacientes en el grupo de PO más mesalamina (23,3%; límites de confianza del 95% 9.9-42,3%).
Adicionalmente tres pacientes (uno en el grupo PO y dos en el grupo PO más mesalamina) fueron considerados como fracasos del tratamiento debido a acontecimientos adversos que exigieron su retirada del estudio. De este modo, las tasas de fracaso del tratamiento fueron del 40%, 35,1% y 30% respectivamente para los grupos de PO, mesalamina y PO más mesalamina.

Las curvas de remisión según "intención de tratamiento" para los tres grupos se muestran en la figura 2. No hubo diferencias en la probabilidad de remisión mantenida durante 1 año entre los tres grupos (test de Mantel-Cox, p = 0,67; test de Breslow, p = 0,58).
Los tiempos medios del fracaso del tratamiento fueron 9,53 +/- 0,92, 10,09 +/- 0,67 y 10,22 +/- 0,83 meses respectivamente en los grupos de PO, mesalamina, y PO más mesalamina, lo cual indica que no hubo grandes diferencias entre los grupos en cuanto a la duración de la remisión mantenida.



Fig.2 - Curvas de remisiones en las pruebas de tratamiento de los tres grupos :
Linea continua: Grupo tratado con Plantago Ovata
Linea de puntos: Grupo tratado con Mesalamina
Linea de guiones: Grupo tratado con Plantago Ovata y Mesalamina
No hubo diferencias en las probabilidades de remisión en los 12 meses (Mantel-Cox test p=0,67 , Breslow test p=0,56).


Como se mencionó anteriormente se produjo un desequilibrio en algunas variables prognósticas de recaída en el momento de entrada en el ensayo. De este modo, se evaluó el efecto de estas variables sobre la probabilidad de remisión continuada. Se mostró que los pacientes con colitis lateral izquierda comparados con aquellos que tenían colitis total/subtotal (test de Mantel-Cox , p = 0,10 ; test de Breslow, p = 0,075), y pacientes con más recaídas previamente en los dos últimos años (< 2 vs $2 recaídas) (Mantel-Cox , p = 0,037; test de Breslow, p = 0,037), tenían una probabilidad mayor de recaída durante el primer año de seguimiento. Por lo tanto, se analizaron los datos con el modelo de riesgos proporcionales de Cox para analizar los efectos del tratamiento y al mismo tiempo ajustar estas variables con un potencial de confusión. En este análisis, el efecto del tratamiento no estaba asociado con la probabilidad de recaída (Estadística de Wald, 0.69, 1 df; p = 0,41), sugiriendo que no hubo diferencias entre los grupos terapéuticos. Las comparaciones por pares entre grupos tras ajustar estas variables con un potencial de confusión se describen en la tabla 2.

TABLA 2 - PLANTAGO OVATA VERSUS MESALAMINE PARA COLITIS ULCEROSA
Comparación total y por pares de los efectos del tratamiento entre los grupos
Comparación entre grupos DF p
P.O. versus Mesalamine versus P.O.+ Mesalamine 0.69 1 0.41
Plantago Ovata versus Mesalamine 0.00 1 0.99
P.O. versus P.O.+ Mesalamine 0.83 1 0.36
Mesalamine versus P.O.+ Mesalaline 1.00 1 0.32
Resultado del analisis de probabilidades de regresión proporcional de Cox utilizando el Test de Wald.
P.O. = Plantago Ovata      DF = Grado de libertad


Producción de Ácidos Grasos de Cadena Corta (SCFA)
En tres pacientes , las muestras fecales fueron insuficientes para el análisis de los SCFA. Las concentraciones medias de SCFA en los otros siete pacientes en el momento de entrada en el estudio y tras 3 meses con PO se describen en la tabla 3. Hubo un aumento significante en las concentraciones de butirato y también una tendencia hacia el aumento de las concentraciones de acetato y de SCFA total.

TABLA 3 - Promedio de concentraciones (SEM) de las cadenas cortas de acidos grasos (SCFA) (µmol/g feces) bien antes o despues de tomar Plantago Ovata (P.O.) durante 3 meses.
Periodo Acetate Propionate Butyrate iC4-C6 Total SCFA
Antes de P.O.
1 16.7 9.5 7.2 15.9 49.3
2 28.6 16.3 11.6 14.9 71.4
3 7.9 5.1 3.8 14.1 30.9
4 13.7 9.1 6.6 15.3 44.75
5 13.2 12 6.1 14.2 45.55
6 22.3 20.1 4.8 14.1 61.2
7 7.7 5.3 2.6 8.3 23.9
Promedio (SEM) 15.7+/-2.8 11.05+/-2.1 6.1+/-1.1 13.8+/-0.95 46.7+/-6.2
   
Despues de P.O.
1 17.2 7.73 7.5 15.8 48.1
2 27.6 15.3 14.9 7.9 65.6
3 14.7 8.2 5.3 15.5 43.7
4 16.0 10.8 6.9 16.2 49.9
5 11.2 10.7 7.8 13.1 42.7
6 27.0 15.3 13.9 12.4 68.6
7 22.4 12.5 8.8 17.6 61.2
Promedio (SEM) 19.4+/-2.4 11.5+/-1.1 9.2+/-1.4 14.1+/-1.2 54.3+/-4
Valor p 0.12 0.86 0.018 0.86 0.23


Acontecimientos adversos
Se informó de acontecimientos adversos en 15 pacientes ( ocho acontecimientos adversos en cinco pacientes del grupo PO, cinco en cuatro pacientes del grupo de la mesalamina y nueve en seis pacientes del grupo de PO más mesalamina) (tabla 4).

TABLA 4 - SITUACIONES ADVERSAS
   P.O. Mesalamine P.O. + Mesalamine
Estreñimiento 1 0 1
Flatulencias 2 0 4
Nauseas 0 0 1
Diarreas 0 0 1
Otros* 5 5 2
Total 8 5 9
* = No relacionados con la terapia de prueba.     P.O. = Plantago Ovata


Cinco pacientes se retiraron prematuramente debido a los acontecimientos adversos. En tres casos estaba relacionado con la terapia del ensayo; un paciente que recibía PO y dos tratados con PO más mesalamina se retiraron debido a estreñimiento y/o flatulencia. Por otro lado, dos pacientes fueron retirados debido a enfermedades concurrentes no relacionadas con la terapia del ensayo; 1 paciente que recibía PO más mesalamina presentó una neumonía bacterial que requirió el ingreso en el hospital, y un paciente en el grupo de PO desarrolló un carcinoma de colon.


DISCUSION
De acuerdo a nuestros conocimientos, éste es el primer ensayo controlado que compara la fibra dietaria fermentable con la terapia estándar para el mantenimiento de la remisión en la Colitis Ulcerosa. La hipótesis del estudio era que la fibra dietaria es mejor que la mesalamina, pero los resultados no mostraron una diferencia entre ambas terapias.
Así, los resultados sugieren que las semillas de Plantago Ovata pueden ser tan eficaces como la mesalamina en la prevención de la recaída en la enfermedad durante un período de 12 meses. Sin embargo el fracaso en encontrar una diferencia significativa no significa que los dos tratamientos sean equivalentes. Analizar la hipótesis de equivalencia entre las dos terapias requiere una muestra más grande. En realidad, se necesitaría un tamaño de muestra de 217 pacientes por estudio lateral para analizar la equivalencia y con una potencia estadística de 0,80. Por otro lado, el diseño del estudio fue abierto, lo cual fue una fuente de sesgo. Desafortunadamente, no pudimos encontrar un compuesto con las mismas características organolépticas de las semillas de Plantago Ovata que podría haber funcionado como placebo para un estudio doble a ciegas. Sin embargo , la aleatorización en sobres sellados controlada por las farmacias de los hospitales garantiza una ejecución del ensayo precisa. Sin embargo no se puede descartar que el efecto placebo fuera más aparente en los pacientes que recibieron PO. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, el presente ensayo debería considerarse como una experiencia piloto, el cual, en vista de los prometedores resultados obtenidos, justifica el que se realicen ensayos mayores designados para analizar la equivalencia entre las terapias. Por otro lado, la tasa de recaída en 12 meses en el grupo de la mesalamina fue similar a la que se había indicado en otros ensayos en la literatura, lo cual asegura la validez externa de los resultados en ese grupo.

Al comienzo del ensayo, había significativamente más pacientes con colitis lateral izquierda en el grupo PO que en los otros dos grupos. Esta diferencia es relevante porque, en las presentes series, los pacientes con una colitis lateral izquierda tenían una mayor probabilidad de recaída que aquellos con colitis total/subtotal. Entonces, estos datos de línea de base serían perjudiciales para el grupo PO. Adicionalmente, se presentó una tendencia no significativa de pacientes en el grupo PO con un número más bajo de recaídas en los dos años anteriores, lo cual puede sugerir que tenían una enfermedad menos grave en el momento de comenzar el estudio. Sin embargo, se desarrolló un ajuste estadístico del desequilibrio de la línea de base y no se encontraron diferencias entre los grupos. También es destacable que la comparación entre pares entre los grupos de PO y mesalamina tras ajustar las variables con un potencial de confusión proporcionaron un valor de p de 0,99, sugiriendo una eficacia similar para mantener la remisión. Por otro lado, aunque tuvieron que ser retirados tres pacientes que tomaban PO y ninguno que tomaba mesalamina tuvo que ser retirado debido a acontecimientos adversos relacionados con la terapia, debe tenerse en cuenta que los pacientes del grupo de la mesalamina estaban tomando la medicación antes de unirse al estudio y por ello eran presumiblemente más tolerantes a la mesalamina. Es posible que la tolerancia al PO pudiera mejorarse en pacientes con intolerancia si se reintrodujeran dosis bajas de fibra con un aumento gradual en un período de 1-2 semanas, como se ha sugerido en el tratamiento del estreñimiento mediante fibra dietaria.

La fermentación bacteriana de la fibra dietaria en el colon no cambia necesariamente las concentraciones fecales de SCFA porque la absorción puede ser mayor que la tasa de formación y se ha encontrado en muchos estudios una pequeña producción de SCFA fecal tras la ingestión de polisacáridos de rápida fermentación o incluso de lactulosa. Por ello, el descubrimiento de una concentración aumentada de butirato fecal tras la ingesta de semillas de PO es reseñable. Por otro lado no está claro que otras fibras fermentables puedan inducir cambios en la producción de SCFA similares a los de las semillas de PO; incluso el tipo de SCFA producido puede ser diferente. En realidad, la fermentación de cáscara de PO en homogenados fecales produce un SCFA total menor, y en proporción, niveles más bajos de butirato, que las semillas de PO (Eastwood M. In vitro effects of Plantago Ovata seeds and husks. Internal report: 1990, Madaus AG Laboratories, Cologne, Germany). Adicionalmente, se ha sugerido que las semillas de PO se fermentan lentamente a lo largo del colon, lo cual puede permitir la producción de SCFA y el suministro de butirato en las partes distales del colorecto, y finalmente es detectable en las heces.

Como se mencionó en la introducción, el mecanismo de acción de las semillas de PO es muy probable que dependa de la fermentación por parte de la flora bacterial colónica para producir butirato. Sin embargo, no puede descartarse un efecto directo de las semillas de PO sobre las bacterias colónicas . En realidad las fibras fermentables favorecen el crecimiento de bacterias intestinales indígenas, particularmente de bacterias acidogénicas. Estas son las bacterias predominantes en el tubo intestinal en los humanos, y se piensa que pueden jugar un importante papel en la limitación del crecimiento de bacterias putrefactantes al reducir el pH del intestino grueso. La fermentación de material proteínico (putrefacción) se considera perjudicial para la fisiología colónica y para el anfitrión. Recientemente se ha demostrado que un aumento en la fermentación colónica de proteinas en humanos lleva a un aumento en el amoniaco fecal, en los compuestos fecales volátiles de Azufre, y en los derivados fenoles urinarios. El aumento en las sustancias de Azufre puede ser importante en la patogénesis de la colitis ulcerosa en la que los agentes reductores luminales, principalmente el sufuro de hidrógeno, pueden estar involucrados. Por lo tanto, la inhibición del crecimiento de las bacterias putrefactantes podría ser otro efecto beneficioso de la ingestión de semillas de PO en pacientes con colitis ulcerosa. Por otro lado hay un estudio previo en el cual se comparó una fibra dietaria con la sulfasalazina en el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa. Sin embargo, en ese estudio, se empleó un tipo de fibra de fermentación pobre.
Los resultados mostraron que la sulfasalazina era significativamente mejor que este tipo de fibra para mantener la remisión, sugiriendo que el efecto global de la fibra, que incrementa el volumen de las heces y causa propulsión colónica, no es beneficioso en estos pacientes.

Se ha sugerido que el butirato puede ser un importante agente protectivo en la carcinogénesis de colon. Entonces puede especularse que la administración de semillas de PO a largo plazo, la cual está asociada con concentraciones aumentadas de butirato en el colon distal, podría ser útil no sólo para reducir las recaídas de la enfermedad sino también para reducir el riesgo de cáncer de colon en la colitis ulcerosa.

En conclusión, el presente ensayo sugiere que las semillas de PO podrían ser una buena alternativa a la mesalamina en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa. Esto podría ser especialmente importante para aquellos pacientes con alergia o intolerancia a este medicamento.


RECONOCIMIENTOS
Los autores agradecen a los doctores A.McBain, G.T, Macfarlane y J.H. Cumings del consejo ed investigación médica del centro de nutrición de la clínica Dunn, Cambridge, por su atenta ayuda en la realización del análisis de SCFA fecales.

Los centros médicos que participaron en este estudio fueron los siguientes:
Doctores F. Fernández-Bañares, E. Navarro, y M.A. Gassull (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona); Doctores J. Hinojosa and J. Moles (Hospital de Sagunto), Valencia); Dr. J.L. Sánchez-Lombraña (Hospital Central de Asturias, Oviedo); Dr. J.F. Martínez-Salmerón (Hospital de Motril, Granada); Dr. A. García-Pugés (Hospital Clinic, Barcelona); Dr. F. González-Huix (Hospital Josep Trueta, Girona); Dr.J. Riera (Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca); Dr. V. González Lara (Hospital Gregorio Marañón, Madrid); Dr. F. Domínguez Abascal (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla); Dr. J.J. Giné (Hospital Verge de la Cinta, Tortosa); y Dr. F. Gomollón (Hospital Miguel Servet, Zaragoza).

Para peticiones de publicaciones y correspondencia : Dr.Miquel A. Gassull, Director del Departamenteo de Gastroenterología del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, carretera del Canyet s/n, 08916 Badalona, España


Extraido de :
The American Journal of Gastroenterology Vol 94. Nr.2 Febrero 1999

ACCU - Asturias
Julio 1999